Un nou studiu, condus de cercetătorii de la Universitatea din Pittsburgh, a identificat modul în care o proteină HIV, numită Nef, stimulează activitatea enzimelor în celulele gazdă, necesară pentru replicarea virusului.

Deși s-ar putea părea că cel puțin până acum oamenii de știință ar fi dezvăluit numeroasele mistere care stau la baza infecție cu HIV, noua cercetare este o mărturie a complexității unui virus care a ucis peste 40 de milioane de oameni de la începutul anilor 1980 și pentru care încă nu există vindecare.

„Virusurile asigură parțial replicarea prin subminarea căilor de semnalizare a gazdei. Proteina Nef produsă de virusurile HIV-1 și SIV [virusul imunodeficienței simiane] conduce la replicarea virală eficientă prin inducerea activării constitutive a unor enzime, tirozin kinazele, la nivelul celulei gazde”, scrie dr. Manish Aryal, de la Departamentul de Microbiologie și Genetică Moleculară, din cadrul Facultății de Medicină a Universității din Pittburgh.

HIV-1 este agentul patogen care cauzează SIDA și continuă să alimenteze pandemia în curs de desfășurare la nivel mondial. SIV este un agent infecțios înrudit, care infectează primatele non-umane.

Între timp, tirozin kinazele sunt enzime vitale pentru funcția celulelor, în special ca molecule de semnalizare implicate în celule. Există familii întregi de tirozin kinaze, dintre care una este familia Tec. Aceste kinaze sunt implicate în mecanismele de semnalizare intracelulară ale receptorilor de citokine, receptorilor cuplați cu proteina G, antigenele de suprafață ale limfocitelor și moleculele de integrină. Aceste enzime sunt jucători cheie în reglarea funcțiilor celulelor imune.

Familia Src este un alt grup de tirozin kinaze. Membrii sunt tirozin kinaze non-receptoare, fiind în general asociate cu membrana celulară și acționează ca intermediari cheie de semnalizare, reglând procese precum: diferențierea celulelor, proliferarea, migrarea, metabolismul și apoptoza.

În general, tirozin kinazele pot transfera o grupare fosfat de la molecula energetică adenozin trifosfat – ATP – la reziduurile de tirozină ale proteinelor specifice din interiorul celulelor. În plus, sunt importante, indiferent de familie, deoarece acţionează ca comutatoare „pornite” şi „oprite” într-o multitudine de funcţii celulare. Datorită omniprezenței și importanței lor pentru funcția celulară, HIV a găsit o modalitate de a evita tirozin kinazele, astfel încât să realizeze replicarea virală.

Echipa de la Pittsburgh, în colaborare cu cercetătorii de la Universitatea din Iowa, a descoperit modul în care proteina HIV, Nef, activează enzima Btk [tirozin kinaza Bruton], care este esențială pentru replicarea HIV. Nef promovează modificări structurale în Btk, care efectiv pune enzima sub controlul HIV. Îndeplinește această sarcină prin stabilizarea unui complex intermolecular, cunoscut sub numele de domeniul SH3-SH2. La stabilizarea acestui domeniu, enzima Btk este sub controlul HIV și ajută virusul.

Mecanismul implicat în interacțiunea HIV-Btk este diferit de modul în care Btk este activat în celulele sănătoase. Interacțiunea HIV-Btk constituie un mod, nerecunoscut anterior, de reglementare a enzimelor din familia Tec și indică faptul că proteina Nef – HIV poate induce activarea tirozin kinazei prin mecanisme independente.

„Proteina Nef a virusului HIV-1 a dezvoltat mecanisme distincte pentru a activa tirozin kinazele din familia Src și Tec pentru a îmbunătăți replicarea virală”, a remarcat Aryal.

Chiar dacă descoperirile deschid noi baze științifice, ele subliniază un punct destul de simplu: în general, a fost nevoie de milioane de ani de evoluție pentru ca virusurile să poată depăși mecanismele moleculare ale celulelor. Cercetarea condusă de echipa din Pittsburgh se adaugă la un catalog tot mai mare de date despre HIV, care a crescut în ultimii 40 de ani – și continuă să crească.

HIV, virusul imunodeficienței umane, este un retrovirus al cărui material genetic este compus din ARN. HIV are o enzimă numită transcriptază inversă sau ADN polimerază dependentă de ARN. Enzima permite virusului să-și transforme ARN-ul în ADN prin sintetizarea unei duble helix de ADN prin revers transcriptază. Virusul își modifică materialul genetic ca cel al gazdei sale – ADN-ul dublu catenar.

Această caracteristică extraordinară permite virusului replicarea multiplă în celulele gazdă. Virusul se poate ”ascunde„ într-o stare latență care poate dura ani de zile. Deci, capacitatea sa de a manipula tirozin kinaza, așa cum au descoperit Aryal și colegii, nu ar trebui să fie o surpriză.

”Proteina Nef produsă de HIV promovează replicarea virală și progresia bolii prin mai multe mecanisme, sugerând că inhibarea acestei proteine ​​poate fi o strategie eficientă pentru a controla boala la indivizii infectați”, concluzionează Aryal și echipa sa.

 

Sursă: MedicalXpress.com